Novo Nordisk ve Eli Lilly'den GLP-1 ilaçlarının biyolojik yaşlanmayı yavaşlattığına dair ilk klinik bulgular

Novo Nordisk ve Eli Lilly, GLP-1 reseptör agonistleri semaglutid ve tirzepatidin biyolojik yaşlanmanın moleküler ölçümlerini yavaşlatabileceğini düşündüren erken klinik veriler sundu. Harvard'daki Aging Research & Drug Discovery (ARDD) konferansında konuşan her iki şirketten araştırmacılar, ilaçları kullanan hastalarda değişim gösteren yaşlanma saati okumalarını anlattı; bu, yıldırım başarısı yakalamış obezite ve diyabet ilağı sınıfını bu tür ölçümlerle ilişkilendiren ilk klinik veri.

Novo'nun 10.052 katılımcı üzerindeki proteomik saatleri

Novo'nun çalışması, yarısı ilaç kullanan yarısı placebo alan 10.052 kişiden başlangıçta ve aylar sonra yeniden kan aldı. Örnekler, bir kişinin yaşını ve ölüm riskini tahmin etmek için temel protein düzeylerini kullanan proteomik saatlerle ölçüldü. Şirket, kalp proteinlerine dayanan bir saatte dört yıla varan ölçüde olmak üzere yaşlanma saatlerinde geniş çaplı bir yavaşlama buldu.

Novo'nun araştırma ve geliştirme küresel proje lideri Nikolaj Roed, şirketin "denemelerde ve farklı dokularda hastalarımızda iyileşmiş biyolojik yaş" gördüğünü, genel farkın yaklaşık iki ila üç yıl olduğunu söyledi. Novo'da kıdemli bilimsel direktör olan Alejandro Aguayo-Orozco toplantıda, semaglutidin sağlık süresi ve yaşlanmayla ilgili hastalıklara ulaşıp ulaşamayacağı sorusunun zaten evet olarak yanıtlandığını, bir sonraki sorunun ilaç altında saatlerin ilerleyip ilerlemeyeceği olduğunu belirtti. Ona göre ilerliyor.

Semaglutid, kardiyovasküler sonuç denemelerinde daha düşük proteomik yaş tahminleri gösterdi; 13 ile 20 hafta içinde hızlı bir etki görüldü ve bu etki 150 hafta boyunca ya korundu ya da güçlendi. Novo, SELECT denemesindeki etki tahminlerini 19.117 kişilik bir Birleşik Krallık gerçek dünya semaglutid kohortuna uyguladığında, genel olarak 1,9 yıl kalan yaşam yılı kazancı öngördü; en büyük kazanç daha genç tedavi yaşlarında elde edildi.

Lilly'nin SURMOUNT-5 içindeki epigenetik pilot çalışması

Eli Lilly'nin yaşlanma araştırmaları başkan yardımcısı Kevin Duffin, tirzepatidin semaglutidle karşılaştırıldığı kafa kafaya deneme SURMOUNT-5 içinde yürütülen epigenetik bir alt çalışmayı sundu. Pilot çalışma, tirzepatid kullanan katılımcılardan başlangıçta ve 72. haftada —geçen 1,38 yıla denk gelen— eşleştirilmiş tam kan örnekleri aldı; metilasyon verilerini iki setin birbiriyle karşılanabilmesi için Zymo Research ve TruDiagnostic bağımsız olarak üretti. Kalite kontrolünün ardından analiz 82 benzersiz denek üzerinden yapıldı ve bunların 71'inde eşleştirilmiş örnekler vardı.

15 yaş birimi epigenetik saatin tümü, geçen 1,38 yıllık kronolojik süreden daha az yaşlanma gösterdi. İki saat istatistiksel anlama ulaştı ve medyan kazançlar 1,1 ve 0,7 yıl oldu. Yaşlanma hızı ölçümlerinde Zymo verileri DunedinPACE'in medyan 1,13'ten 1,08'e düştüğünü gösterdi; TruDiagnostic'in verileri ise GrimAge V1 ve V2 dahil altı ikinci nesil saatte aynı yönü doğruladı. Organ saatleri bağışıklık sistemi, böbrek, karaciğer ve kardiyovasküler sistemde daha düşük tahmini yaş işaret ederken, metilasyona dayalı protein tahminleri doğuştan gelen inflamatuvar sinyallemenin azaldığına ve edinsel bağışıklık gözetiminin arttığına işaret etti.

"Tüm saatler yaşta bir azalma gördüğümüz tutarlı bir hikaye anlatıyor," dedi Duffin; ancak çalışmayı kesin bir sonuç değil, yöntemleri test etmek için küçük bir pilot olarak çerçevelendirdi.

Ağır uyarılar

Lilly sunumu ağır uyarılarla nitelendirdi. Alt çalışma küçüktü, tek kolluydu ve placebo ya da kontrol grubu yoktu; takip süresi saatlerin ölçüm hatasına göre kısaydı ve bazı saat sinyalleri uyumsuzdu. VCAM1, SHBG ve TNFRSF1B dahil olmak üzere birkaç öngörülen protein değişimi gerçek ölçümlerle uyuşmadı ve saatlerin kendileri randomize ya da boylamsal veriler üzerinde eğitilmemişti. Lilly bulguları ön aşamada ve hipotez üreten nitelikte olarak nitelendirdi; daha büyük ve ideal olarak randomize çalışmalarda tekrarlanması gerektiğini söyledi ve çalışmayı semaglutide ve diğer kronik kilo yönetimi çalışmalarına genişletmeyi planladığını belirtti.

Bağımsız araştırmacılar da benzer ölçülü konuştu. Yaşlanma saatlerini icat etmekle tanınan Kaliforniya Üniversitesi, Los Angeles profesörü Steve Horvath, ortaya çıkan verilerin GLP-1 ilaçlarının "geroprotektör" olduğuna dair kanıt sağlayabileceğini söyledi ve iki yıllık bir etkiyi "oldukça güçlü" olarak niteledi; ancak obez olmayan kişiler için yarar kanıtının yetersiz olduğunu gerekçe göstererek bu ilaçları kendi üzerinde kullanmaya hazır olmadığını belirtti. Novo'ya moleküler ölçümlerinde yardımcı olan Harvard biyoloğu Vadim Gladyshev, sağlıksız bir popülasyonda "bu gerçekten anti-aging bir ilaç olduğunu düşünüyorum. Ama sağlıklı bir popülasyonda kimse bilmiyor," dedi. Toplantıdaki birkaç kişi de GLP-1 ilaçlarının kas kaybı dahil yan etkileri taşıdığı konusunda uyardı.

Neden önemli

Bunlar GLP-1 ilaçlarını yaşlanma saatlerine bağlayan ilk klinik okumalar ve sektörün en büyük ilaç sınıfını uzun ömür tıbbı için bir aday olarak yeniden çerçeveliyor. Pratik sonucu ilaç geliştirme: Sağlıklı popülasyonlara dair yanıtlar bir ya da iki yıl içinde ortaya çıkmaya başlayabilir; bunu, Teksas'taki 38 milyon dolarlık ARPA-H destekli çalışma kolaylaştıracak. Çalışma, semaglutidin 60 yaş üstü sağlıklı insanlarda anti-aging etkileri olup olmadığını biliş, hareketlilik ve duyarlı keskinliği açısından test edecek ve aynı zamanda anti-aging ilaçlar için bir düzenleyici yol tanımlamaya çalışacak. Novo ve Lilly'nin her ikisi de biyolojik yaş okumalarını GLP-1 portföylerine uygularken, en büyük iki obezite ilacı üreticisi, FDA panelinin uzun ömür alanının kendisinin sunması gerektiğini söylediği kanıt tabanını inşa ediyor; Novo ayrıca bağışıklık kaynaklı inflamatuvar hastalık, ağrı, bağımlılık ve kadın-erkek sağlığına yayılan yeni reçete endikasyonlarını şimdiden araştırıyor.